糖尿病的代謝功能障礙會損害體內多個器官系統，包括肝臟、腎臟和外周神經系統，究其原因，除了大家熟知的胰島素抵抗外，異常的非必需氨基酸代謝也會影響糖尿病的發展。非必需氨基酸絲氨酸和甘氨酸緊密合作，調控組織中的葡萄糖和脂質穩態，二者在代謝綜合征患者中降低，此外，二者也是周圍神經疾病的標志物。但這其中的機制驅動因素和下游后果仍不清楚。
2023年1月25日，來自美國索爾克生物研究所和加利福尼亞大學圣地亞哥分校的Christian M. Metallo研究小組在Nature雜志上發表題為Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy的研究論文，這篇文章發現糖尿病小鼠缺乏非必需氨基酸絲氨酸和甘氨酸，絲氨酸甘氨酸限制飲食以及高脂飲食能夠模擬小鼠這些代謝變化，顯著加速小纖維神經病變。通過膳食補充絲氨酸能夠緩解血脂異常及周圍神經病變。這項研究表明絲氨酸缺乏和血脂異常是周圍神經病變的新危險因素，對于基于絲氨酸的糖尿病相關周圍神經病變具有治療潛力。
為了探討肥胖和糖尿病如何影響絲氨酸、甘氨酸和一碳代謝，作者比較了野生型小鼠和肥胖-胰島素抵抗-高血糖的BKS db/db小鼠絲氨酸、甘氨酸、以及蛋氨酸(連接一碳代謝與絲氨酸)水平。與野生型小鼠相比，BKS db/db小鼠的肝臟和腎臟、脂肪和血漿中絲氨酸和甘氨酸水平顯著降低。為了探尋機制，作者檢測了禁食6小時后一碳代謝相關基因的表達，發現在BKS db/db小鼠中，絲氨酸從頭合成受到限制，并且無論是胰島素抵抗還是胰島素缺乏，都會存在絲氨酸的減少。
作者將小鼠分為4組：低脂飲食組(LFD)、低脂+絲氨酸甘氨酸限制飲食組(-SG LFD)、高脂飲食組(HFD)、高脂+絲氨酸甘氨酸限制飲食組(-SG HFD)。高脂飲食導致的體重增加因飲食中絲氨酸和甘氨酸的限制而減小，而食物、熱量和水的攝入、熱量吸收和體力活動均未受影響，絲氨酸限制飲食顯著減少了脂肪質量。盡管−SG HFD給小鼠減了肥，但絲氨酸和甘氨酸限制以及隨后的脂肪減少并不能防止HFD誘導的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗。總而言之，絲氨酸限制會驅動脂肪酸代謝，與胰島素信號無關。
臨床研究表明絲氨酸在周圍神經病變的調節中發揮至關重要的作用，作者的實驗也同時發現BKS db/db小鼠出現了明顯的痛覺減退以及運動神經傳導速度降低等問題，提示絲氨酸穩態異常與糖尿病周圍神經病變可能有著千絲萬縷的聯系。為了確定長期慢性絲氨酸缺乏是否引起周圍神經病變，作者給小鼠飼喂了無絲氨酸和甘氨酸的食物，小鼠疼痛減輕。
當絲氨酸缺乏時，絲氨酸棕櫚酰轉移酶會結合其他氨基酸，其酶活的降低會顯著降低絲氨酸相關的周圍神經病變發生。絲氨酸限制飲食或者高脂飲食都會加速神經病變。Myriocin是一種特異性的絲氨酸棕櫚酰轉移酶抑制劑，作者用Myriocin飼喂小鼠后，表皮和角膜中的小纖維神經周圍的熱痛覺減輕，鞘脂以及甘油三酯和二酰甘油酯的水平顯著降低，提示脂質微環境可能影響感覺功能。
接下來作者給BSK-db/db小鼠進行了富含絲氨酸飲食的飼喂，發現小鼠血漿和肝臟絲氨酸水平升高，但甘氨酸水平沒有升高，熱痛覺和觸覺痛覺減退都減少了，肝臟和爪皮的1-脫氧鞘脂也顯著減少。說明補充絲氨酸能夠減緩糖尿病周圍神經病變。此外，這篇論文還遺留了幾個尚未解決的關鍵問題：為什么絲氨酸和甘氨酸缺乏會抑制肝臟脂肪酸合成和基因表達?不同的鞘脂種類和/或定位如何影響周圍神經病變?
綜上所述，慢性絲氨酸缺乏會直接或間接地誘導脂穩態失衡，脂代謝異常與絲氨酸缺乏存在協同作用，導致糖尿病周圍神經病變的產生，補充絲氨酸能夠調節脂代謝異常，減輕肥胖/糖尿病小鼠的熱痛覺和觸覺痛覺減退。基于絲氨酸的調節劑有望對糖尿病相關的周圍神經病變帶來治療的希望。
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https://doi.org/10.1038/s41586-022-05637-6
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