皮膚是人體的第一道防線，可以幫助人體抵御來自于環境的傷害，如病原體、有毒物質等，同時皮膚還保護了機體內部的組織與器官。近年來的研究表明，皮膚上定植著的微生物對皮膚屏障功能至關重要。
近期，得克薩斯大學西南醫學中心的Tamia A. Harris-Tryon助理教授和賓夕法尼亞大學的Elizabeth A. Grice研究員聯合在Science雜志上發表了題為Microbiota and maintenance of skin barrier function的綜述文章，詳細介紹了皮膚菌群對皮膚屏障功能的影響。
1. 皮膚微生態環境的特點
與其他黏膜系統不同，人類皮膚是一個營養貧瘠、高鹽的酸性環境。皮膚上定植著細菌、真菌和病毒，這些微生物共同組成了皮膚菌群。其中，以放線菌門、厚壁菌門、變形菌門為主的細菌是主要成員。皮膚菌群的標志性細菌成員包括來自棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌屬(CoNS)的菌種，標志性真菌成員包括來自馬拉色菌屬的菌種。
多種因素都會影響皮膚菌群的組成，包括生活方式、環境因素、宿主因素等。其中，皮脂腺是最為關鍵的影響因素之一。皮脂腺會分泌皮脂，從而改變皮膚狀態，并影響皮膚菌群的組成。如在青春期時，性激素會促進皮脂腺成熟、產生皮脂，這會導致皮膚菌群的組成發生重大轉變。而在青春期之外的時間，定植在皮膚上的細菌和真菌在個體層面保持相對穩定。毛囊皮脂腺是一個相對缺氧的環境，這為皮膚菌群的主要成員痤瘡丙酸桿菌提供了一個理想的生長環境。而痤瘡丙酸桿菌與毛囊皮脂腺可能是保持人體皮膚菌群穩定的關鍵。
2. 皮膚菌群對皮膚屏障功能的影響
皮膚菌群可以影響皮膚屏障的多個方面。
(1)微生物屏障：皮膚菌群本身就是一道可以防止外來和病原微生物入侵、定植和感染的屏障。皮膚微生物通過爭奪資源、直接抑制、干擾等多種機制抵御外來和病原微生物。比如，人葡萄球菌能夠產生一種可以抑制金黃色葡萄球菌(一種皮膚病源體)活性的抗生素，而頭狀葡萄球菌可以通過干擾agr介導的群體感應機制，影響金黃色葡球菌的毒力。此外，值得注意的是，許多微生物的拮抗機制與宿主的抗微生物反應能夠協同作用。
(2)物理屏障：角質形成細胞經受到嚴格調控的終末分化程序形成角質層，研究表明，這一過程也受到微生物的影響。在小鼠中，要形成正常的皮膚屏障結構和功能需要皮膚菌群，皮膚菌群能夠通過角質細胞的芳香烴受體(AHR)信號，促進分化和保持上皮的完整性。此外，皮膚上的細菌還能分泌鞘磷脂酶，該酶能夠將層狀脂質轉化為角質層所需的神經酰胺。
(3)化學屏障：皮膚還形成了一個可以限制細菌定植的化學環境。痤瘡丙酸桿菌和某些棒狀桿菌分泌的脂肪酶可以水解皮脂中的甘油三酯，形成游離脂肪酸。而游離脂肪酸可以通過直接抑制細菌和刺激人類β-防御素的表達，進一步加強皮膚的免疫力。
(4)先天免疫屏障：皮膚微生物可以刺激產生一系列先天免疫反應，具體產生的反應類型受到微生物代謝情況、炎癥情況等多種因素的影響。例如，菌絲型和酵母型白色念珠菌所導致的免疫反應不同。又如，皮膚T細胞對表皮葡萄球菌的應答依賴于細菌表面特定糖的表達。
氧氣的可用性也會影響皮膚表明宿主-微生物的互作。比如，微需氧菌痤瘡丙酸桿菌可以代謝甘油三酯的甘油骨架產生短鏈脂肪酸(SCFA)。與胃腸道中的SCFA的抗炎作用相反，皮膚中的SCFA具有促炎作用。此外，SCFA還可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶調控免疫系統的表觀遺傳。
皮膚微生物還可以通過刺激宿主產生抗菌肽和抗菌蛋白(AMP)來進一步增強皮膚免疫力。比如，微生物信號能夠通過激活TLR信號促進抗菌肽LL-37的表達。
此外，皮膚菌群還能通過影響先天免疫反應，幫助傷口修復。比如，在傷口修復期間，皮膚菌群能夠通過引發I型干擾素反應，刺激成纖維細胞和巨噬細胞生長因子反應來加速傷口修復。
(5)適應性免疫屏障：皮膚是多種適應性免疫細胞的家園，包括大量的常駐記憶T細胞，這些細胞隨時準備對各種環境刺激做出反應。
在嬰兒早期，皮膚共生菌——表皮葡萄球菌會介導調節性T細胞“涌入”皮膚。最終，調節性T細胞會與皮膚中的許多其他免疫細胞一起居住在毛囊附近，并對這一發育窗口中檢測到的微生物抗原具有特異性。
在同一時期，皮膚還獲得了黏膜相關恒定T細胞(MAIT)。研究表明，MAIT細胞的獲得與菌群緊密相關。無菌小鼠因為缺乏微生物，無法產生維生素B2代謝物，因此缺乏MAIT細胞。
微生物細胞表面分子也可以作為宿主的信號，比如來自棒狀桿菌的霉菌酸能以IL-23依賴的方式促進γδ T細胞的聚集。上述發現表明，微生物在招募和刺激皮膚免疫細胞中具有關鍵作用。
3.致病微生物-宿主相互作用和皮膚疾病
在皮膚疾病中，皮膚菌群往往發生了改變。雖然難以確認因果關系，但是改變皮膚菌群確實可以影響各種皮膚疾病造成的組織損傷和/或炎癥。
在特應性皮炎(AD)和皮膚損傷等疾病中，機會主義者——金黃色葡萄球菌瘋狂生長。并且，在疾病情況下，金黃色葡萄球菌不僅可以逃避宿主免疫建立慢性感染，而且還能夠與某些CoNS細菌產生的蛋白酶等物質，共同破壞屏障并驅動病理性的炎癥反應。此外，金黃色葡萄球菌還能夠通過產生alpha毒素干擾適應性免疫。
當菌群發生失調、機會主義者占據生態系統時，原本的共生微生物及其代謝產物會受到破壞。例如，在AD中，皮膚中色氨酸代謝物減少，而補充色氨酸代謝物能夠緩解該疾病。色氨酸代謝的失調還被發現與化膿性皮炎相關。
免疫系統失調或功能失調也會對皮膚菌群產生影響，并可能會進一步加劇疾病。例如，Netherton綜合征患者皮膚中的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌數量更多，并可能因此造成更大的皮膚損害。又比如缺乏2型先天淋巴細胞的小鼠皮質腺增大，并產生更多的抗菌脂質，從而限制了革蘭氏陽性菌的定植。
隨著研究方法的進步，越來越明確的一點是，菌株級別的差異也對疾病的發病機制有影響。金黃色葡萄球菌的特定菌株與疾病嚴重程度和臨床結果有關。與健康人的痤瘡丙酸桿菌相比，痤瘡患者的痤瘡丙酸桿菌能夠產生更多促炎癥代謝物——卟啉。
此外，測序等方法讓人們對皮膚中的厭氧微生物有了更深刻的認識。比如，清創后厭氧菌群的持續存在可能與慢性傷口恢復不佳有關。
另一種常見的炎癥性皮膚疾病——銀屑病的研究顯示，不同研究發現的皮膚菌群變化不一致，且相比于AD等疾病，菌群與疾病的關系更弱，當前僅有有限的證據表明皮膚菌群與該疾病的發病機制有關。
4.皮膚菌群的系統性作用
越來越多的證據表明，皮膚損傷和致敏作用會影響其他屏障部位(如腸和肺)。
比如，皮膚過敏以及金黃色葡萄球菌感染能夠刺激角質細胞釋放IL-36，從而提高血清免疫球蛋白E(IgE)水平，并可能引起過敏原特異性肺部炎癥。
而皮膚損傷過程中產生的透明質酸片段能夠刺激腸道成纖維細胞分化成促炎性脂肪細胞，進而產生AMP和其他炎癥物質，導致腸道炎癥。反之，腸道菌群也可能會影響皮膚免疫力。比如，飲食特別是膳食纖維對系統免疫具有有意義的影響，可以改善黑色素瘤患者對免疫檢查療法的響應，促進細胞毒性T細胞的積累以及機體對腫瘤細胞的殺傷力。
當前一個新興的研究方向是皮膚菌群-神經免疫軸。比如，感染期間，金黃色葡萄球菌可以直接激活皮膚中的感覺神經元，并通過產生可形成孔隙的毒素引起疼痛。不過，在平衡狀態下，皮膚共生菌是如何影響知覺的尚不清楚。
5.展望與結論
要理解皮膚菌群-宿主間的相互作用需要結合多種方法。不依賴于培養的方法可以揭示皮膚菌群的組成和多樣性，而將其與基于培養的方法相結合，一方面可以確定分離所得的微生物，另一方面還可以用于分離目標菌株。隨后，可以使用體內(模式生物等)和體外(人類皮膚細胞、人類皮膚移植物等)實驗對這些分離所得的菌株進行測試，探究其對皮膚的影響。
基于這一框架，目前已有一些基于皮膚菌群的治療方法正在研發之中，主要是活菌制劑、皮膚菌群移植等。如，目前正在開發一株來源于健康人類皮膚、用于治療AD的人葡萄球菌A9，該菌株能夠抑制金黃色葡萄球菌。而其他基于菌群的療法如噬菌體療法、工程菌等，嘗試還較少。
雖然微生物具有巨大的治療潛力，但是我們必須要學會從生態學的角度來看待宿主和微生物之間的相互作用，以更好地調節皮膚菌群。確定一個具有所需功能屬性的微生物集合只是第一步，我們還面臨著移植穩定性等重大障礙，因為宿主和皮膚上原有的微生物會影響移植所獲的微生物的定植。因此，進一步理解皮膚菌群與宿主間的互作，對于預防和治療皮膚疾病至關重要。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0693
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